Introducción
Para el cisplatino, el apodo de "la penicilina del cáncer" es bastante apropiado, ya que ha sido uno de los más recetados, así como tratamiento y eficaz para diagnósticos de muchos tipos de cáncer. A diferencia de muchos medicamentos, que son moléculas orgánicas de estructura compleja, el cisplatino es una molécula inorgánica con una estructura simple.
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| Cisplatino |
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| Cisplatino en 3D |
En el diseño y evaluación de nuevos tratamientos del cáncer, los investigadores utilizan el cisplatino como el estándar respecto al cual se comparan los nuevos medicamentos. Este medicamento es probablemente más conocido por su papel destacado en la ayuda a Lance Armstrong a combatir su cáncer testicular.
Comercializado como Platinol, el cisplatino interfiere con el crecimiento de células cancerosas, frenando su avance en el cuerpo. El cisplatino se utiliza para tratar muchos tipos de cáncer, pero es más ampliamente prescrito para el de testículo, ovario, vejiga, pulmón y estómago.
Los ensayos en humanos produjeron resultados positivos, pero los beneficios de la droga inicialmente se vieron obstaculizados por los efectos secundarios tóxicos que veremos más adelante. Una vez que los efectos secundarios se hicieron soportable a través de la utilización de terapias auxiliares, la eficacia del compuesto se probó, y fue aprobado para su uso en los EE.UU. por la Food & Drug Administration en 1978.
Comercializado como Platinol, el cisplatino interfiere con el crecimiento de células cancerosas, frenando su avance en el cuerpo. El cisplatino se utiliza para tratar muchos tipos de cáncer, pero es más ampliamente prescrito para el de testículo, ovario, vejiga, pulmón y estómago.
Los ensayos en humanos produjeron resultados positivos, pero los beneficios de la droga inicialmente se vieron obstaculizados por los efectos secundarios tóxicos que veremos más adelante. Una vez que los efectos secundarios se hicieron soportable a través de la utilización de terapias auxiliares, la eficacia del compuesto se probó, y fue aprobado para su uso en los EE.UU. por la Food & Drug Administration en 1978.
Historia
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| Alfred Wermer |
Su estudio empezó a alcanzar relevancia en 1960, cuando Barnett Rosenberg, profesor de biofísica y la química en la Universidad Estatal de Michigan, inició una serie de experimentos para medir el efecto de las corrientes eléctricas en el crecimiento de células bacterianas.
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| Barmett Rosenberg |
El efecto del compuesto de la prevención de la división celular se le solicitó al grupo de Rosenberg para poner a prueba el cisplatino frente a los tumores en ratones (Nature 1965, 205, 698), el compuesto resultó ser muy eficaz y entró en ensayos clínicos en 1971. El cisplatino se licencia exclusivamente a Bristol-Myers Squibb en 1977.
Aunque el mecanismo todavía no ha sido completamente aclarado, el cisplatino se cree que actúa generalmente para matar las células cancerosas mediante la unión al ADN e interfeririendo con el mecanismo de reparación de la célula, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Pero no todos los complejos que interactúan con el ADN inequívocamente provoca citotoxicidad. Por ejemplo, el isómero trans del cisplatino no es un agente quimioterapéutico eficaz. Las geometrías diferentes de estos dos isómeros en consecuencia diferentes modos de unión con el ADN.
A pesar de cisplatino es un fármaco eficaz, los investigadores han tratado de encontrar compuestos que tengan una menor dosis terapéutica y menos efectos secundarios. El más común es el carboplatino, que entró en el mercado de los EE.UU. como Paraplatin en 1989 para el tratamiento inicial del cáncer de ovario avanzado y ahora lo supera en ventas. Paraplatin platino, o cis-diammine (1,1-cyclobutanedicarboxylato) (II), deben su menor toxicidad al ligando dicarboxilato, que ralentiza la degradación de carboplatino en derivados potencialmente tóxicos. Otros análogos incluyen amina de platino (IV) dicarboxilatos, que se metabolizan en forma de platino (II) análogos de cisplatino.
Síntesis
A partir de tetracloroplatinato de potasio(II), K2[PtCl4], se produce la sustitución de los cloruros por Ioduros mediante la acción del Ioduro de Potasio en exceso. Se añade el primer ligando NH3 a cualquiera de las cuatro posiciones equivalentes, aunque el segundo NH3 podría añadirse cis or trans al ligando amina . Debido a que el Cl− posee un efecto trans mayor que el NH3, la segunda amina substituye en posicición trans al ligando de cloro y por lo tanto cis a la amina origina. El efecto trans de los halidos sigue el orden I->Br->Cl-, por lo que la síntesis se lleva a cabo mediante [PtI4]2− para asegurar el rendimiento y la pureza del isómero "cis", seguido por la conversión del PtI2(NH3)2 en PtCl2(NH3)2
Acción Quimioterapéutica
Hay tres factores clave involucrados en el mecanismo de Cisplatino que son: (1) Cisplatino, (2) ADN (3) y laa proteína HMG. La mayoría de cisplatino entra en el cuerpo a través del transporte activo, pero algunas moléculas lo hacen de forma pasiva a través de la membrana celular. Una vez en el núcleo, el cisplatino puede formar un aducto con dos bases consecutivas de guanina en una cadena de ADN. La molécula pierde sus átomos de cloro a cambio de los átomos de nitrógeno de las guaninas objetivo.
El cisplatino puede unir más estrechamente con nitrógeno porque el nitrógeno equilibra la carga de platino más eficazmente que el cloro. Esta es la curva de aductos de ADN inducidos que permite la unión de las proteínas que contienen el grupo de alta movilidad, HMG. Una vez que la proteína se une al ADN, se inserta un “grupo de cuña” fenil-37 de fenilalanina en la ranura. La proteína HMG estrechamente vinculado causa un “desapilamiento” de las bases de nucleótidos, la complejación con Pt hace que la hélice se doble y desenrolle lo que se provoca el DNA sea incapaz de duplicarse o repararse; la célula se programa para morir (apoptosis).
El éxito de cisplatino depende de su relación de eficacia entre las células cancerosas y sanas.La base fundamental es la formación de un complejo entre el Pt(II) y el DNA.
Gracias al siguiente vídeo, este mecanismo se visualiza claramente:
Created by Nicholas O'Brien (Technical Consultant); Bongsup Cho (Professor of Pharmacy).
Forma de administración
El cisplatino se administra a través de vena (vía intravenosa o IV) en forma de infusión.
No existe en forma de pastillas de cisplatino.
El cisplatino es un agente irritante. Un irritante es una sustancia química que puede causar la inflamación de la vena por la que se inyecta.
Si hay un escape de cisplatino de la vena, puede causar daño a los tejidos.
No existe en forma de pastillas de cisplatino.
El cisplatino es un agente irritante. Un irritante es una sustancia química que puede causar la inflamación de la vena por la que se inyecta.
Si hay un escape de cisplatino de la vena, puede causar daño a los tejidos.
Se debe de tener cuidado para asegurar una adecuada hidratación antes, durante y después de cisplatino, para proteger la función renal.
El cisplatino también se ha utilizado como una infusión en la cavidad abdominal.
El cisplatino también se ha utilizado como una infusión en la cavidad abdominal.
La cantidad de cisplatino que recibirá depende de muchos factores, incluyendo altura y peso, estado general de salud u otros problemas de salud, y el tipo de cáncer que se tenga. El médico determinará la dosis y el horario.
Efectos secundarios del cisplatino
Existen varias cosas importantes para recordar sobre los efectos secundarios cisplatino:
Existen varias cosas importantes para recordar sobre los efectos secundarios cisplatino:
· La mayoría de las personas no experimenta todos los efectos secundarios de cisplatino en la lista.
· Suelen ser predecibles en cuanto a su aparición y duración.
Casi siempre son reversibles y desaparecen después de finalizado el tratamiento.
Casi siempre son reversibles y desaparecen después de finalizado el tratamiento.
· Hay muchas opciones para ayudar a minimizar o prevenir los efectos secundarios del cisplatino.
· No existe una relación entre la presencia o severidad de los efectos secundarios y la eficacia de cisplatino.
· Los efectos secundarios cisplatino y su gravedad dependen de la cantidad de cisplatino se da. En otras palabras, las dosis elevadas pueden producir efectos secundarios más graves.
Los efectos de cisplatino siguiente secundarios son comunes (incidencia mayor del 30%) de los pacientes tratados con cisplatino:
· Náuseas y vómitos. Las náuseas pueden durar hasta una semana después de la terapia.
· Riñón toxicidad. Los efectos sobre la función renal se relacionan con la dosis, observada 10-20 días después de la terapia, y son generalmente reversibles.
· Anormalidades en la sangre (niveles bajos de magnesio, calcio, potasio)
Disminución de glóbulos blancos (esto puede poner en mayor riesgo de infección)
Disminución de glóbulos rojos (anemia)
Disminución de glóbulos blancos (esto puede poner en mayor riesgo de infección)
Disminución de glóbulos rojos (anemia)
· Nadir: Significa punto bajo, el nadir es el punto en el tiempo entre ciclos de quimioterapia cuando usted experimenta conteos sanguíneos bajos.
Inicio: 10 días
Nadir: 14 a 23 días
Recuperación: 21-39 días
Inicio: 10 días
Nadir: 14 a 23 días
Recuperación: 21-39 días
Estos son los efectos secundarios menos comunes cisplatino (ocurren en 10-29%) de los pacientes tratados con cisplatino:
· Neuropatía periférica: Aunque es menos común, consiste en un efecto secundario grave que se presenta como disminución de la sensibilidad y parestesia (entumecimiento y hormigueo de las extremidades). Pérdida de la sensibilidad, entumecimiento ,hormigueo, y dificultad para caminar que pueden durar por lo menos durante el tiempo que se continúa la terapia. Estos efectos secundarios pueden llegar a ser cada vez más graves con el tratamiento continuado. Los efectos neurológicos pueden ser irreversibles.
· Alta frecuencia de pérdida de la audición. Zumbido en los oídos.
· Pérdida del apetito
· Cambios en el gusto, sabor metálico
· Incrementos en las pruebas de sangre que miden la función hepática. Estos valores vuelven a tratamiento normales cuando se interrumpe. (Ver problemas en el hígado).
· Caída del cabello
No todos los efectos secundarios de cisplatino se enumeran más arriba, algunos que son infrecuentes (cuya incidencia es menor del 10% de los pacientes) no figuran en esta lista.
No todos los efectos secundarios de cisplatino se enumeran más arriba, algunos que son infrecuentes (cuya incidencia es menor del 10% de los pacientes) no figuran en esta lista.
Conclusiones
A pesar de ser un importante medicamento en la lucha contra el cáncer, posee demasiados efectos secundarios adversos como para poder considerarlo una panacea.
Algunos de estos efectos pueden llegar a ser muy perjudiciales, sobre todo los del tipo Neuropático, que ocurren en el 10-29% de los pacientes tratados.
Por ello es necesario continuar realizando estudios para minimizar estos efectos, bien sea en combinación con otros fármacos o bien sintetizando derivados que sean menos perjudiciales (ver el caso del Carboplatino).
Actualmente España es uno de los países con más estudios realizados sobre el cisplatino.
Bibliografía
- http://es.scribd.com/doc/56124375/Monografia-Cisplatino
- http://pubs.acs.org/cen/coverstory/83/8325/8325cisplatin.html
- http://www.youtube.com/watch?v=Wq_up2uQRDo (Vídeo Realizado por la Rhode Island Ubiversity)
- http://www.chemocare.com/bio/cisplatin.asp
- http://es.wikipedia.org/wiki/Cisplatino
- http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a684036.html
- HOLLEMAN-WIBERG Inorganic Chemistry, 91st ed. Academic Press 2001
- Química bioinorgánica Sergio, J..Moreno, V..Sánchez, A..Sánchez, J. L..Sordo, J.. Ed. Síntesis
Los siguientes no han sido directamente consultados, pero han servido en la elaboración de los anteriores:
- Stephen Trzaska (20 de junio de 2005). «Cisplatin». C&EN News 83 (25).
- Pruefer FG, Lizarraga F, Maldonado V, Melendez-Zajgla J (June 2008). «Participation of Omi Htra2 serine-protease activity in the apoptosis induced by cisplatin on SW480 colon cancer cells». J Chemother 20 (3): pp. 348–54. PMID18606591.
- Stordal B, Davey M (November 2007). «Understanding cisplatin resistance using cellular models». IUBMB Life 59 (11): pp. 696–9. doi:. PMID17885832.
- Stordal B, Pavlakis N, Davey R (December 2007). «A systematic review of platinum and taxane resistance from bench to clinic: an inverse relationship». Cancer Treat. Rev. 33 (8): pp. 688–703. doi:. PMID17881133.
- J. D. Woollins, A. Woollins and B. Rosenberg (1983). «The detection of trace amounts of trans-Pt(NH3)2Cl2 in the presence of cis-Pt(NH3)2Cl2. A high performance liquid chromatographic application of kurnakow's test». Polyhedron 2 (3): pp. 175–178. doi:.
- Peyrone M. (1845). Ann Chemie Pharm 51: pp. 129.
- Rosenberg, B.; Van Camp, L.; Krigas, T. (1965). «Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode». Nature 205 (4972): pp. 698–699. doi:.
- Dhara, S. C. (1970). Indian Journal of Chemistry 8: pp. 193–134.
- Rebecca A. Alderden, Matthew D. Hall, and Trevor W. Hambley (2006). «The Discovery and Development of Cisplatin» (abstract). J. Chem. Ed. 83: pp. 728–724.
Este trabajo ha sido realizado por Juan Carlos Rojano León-Salas, alumno de la Universidad de Málaga (España) de la Licenciatura en Químicas como un trabajo para la asignatura de Complementos de Química Inorgánica.
